Главный герой игры — Айзек Кларк, инженер, спасшийся с космического корабля (класса
планетарный потрошитель) USG «Ishimura» (Ю-Эс-Джи «Ишимура»).

Действие второй части игры происходит в 2511 году, спустя три года после окончания сюжета первой части, на плотно населённой космической станции -мегаполисе «The Sprawl» (рус. - разрастание), расположенной на осколках Титана — спутника Сатурна. Главный герой возвращается на заселенную людьми космическую станцию в бессознательном состоянии.
В начале игры Айзек оказывается в госпитале на гигантской космической
станции, где три года его искусственно поддерживали в бессознательном
состоянии. Пробужденный Франко, протагонистом Dead Spaxe Ignition,
он снова оказывается в окружении некроморфов, которые распространяются
по всему мегаполису. Однако прежде чем Франко успевает освободить Айзека
от смирительной рубашки, его убивает Заразитель
и превращает в некроморфа на глазах у главного героя. После чего Айзек
вынужден бежать. Позднее с ним связывается женщина по имени Дайна,
которая указывает ему дорогу к её местоположению, обещая дать лекарство
от психического расстройства и сообщая ему, что за ним охотится Комитет,
который содержал его в стазис-сне три года. Также Айзек сталкивается с
другим пациентом, Ноланом Строссом, утверждающим, что он и Айзек могут
уничтожить Обелиск. Игнорируя слова Стросса, Айзек, подверженный
видениям с участием его мертвой девушки Николь, продолжает пробираться
через город по указанному Дайной пути, попутно из различного
медицинского и технического оборудования собирает себе амуницию. По
прибытии к её местоположению Айзека хватают двое охранников, после чего
Дайна объясняет ему, что она является Юнитологом, посланным чтобы
поймать Айзека, и утверждает, что он ответственен за постройку нового
Обелиска, который стал причиной нынешнего заражения станции и что Айзек
нужен им, чтобы построить ещё. Когда они собирались уходить, Охранный
штурмовик станции расстреливает Дайну и двух охранников, позволяя Айзеку
сбежать.

Вскоре с ним вновь связывается Стросс, и Айзек с неохотой решает
довериться ему, поставив перед собой единственную цель — уничтожить
Обелиск. Стросс сообщает ему что Обелиск расположен в правительственном
секторе в строгой изоляции. По мере продвижения, Айзек сталкивается с
ещё одной выжившей, Элли, офицер-пилотом CEC, которая в конечном счете
присоединяется к их миссии, решив что ей будет нужна их помощь чтобы
выжить. Во время их продвижения по станции к правительственному сектору,
администратор станции «самотек» Ганс Тейдманн создаёт различные
преграды, чтобы не дать им дойти до Обелиска. Позднее помешательство
Стросса сильно обостряется, он нападает на Элли и выкалывает ей глаз.
Она выживает, а позже Айзеку придется убить Стросса, пытавшегося
воткнуть отвертку ему в глаз. Также пробиваясь к Обелиску, Айзек
продолжает испытывать видения с участием Николь, которые становятся все
яснее и пытаются сбить его с цели. В конце концов Айзеку приходится
признать, что он не может больше убегать, и что его судьба —
пожертвовать собой, чтобы уничтожить Обелиск, тем самым сделав видения с
Николь дружелюбней.

Когда Айзек пробирается в правительственный сектор, он эвакуирует
Элли из станции на штурмовом корабле. Внутри сектора Айзек открывает
дверь, которая сдерживала некроморфов, пытающихся пробиться к Обелиску,
после чего они уничтожают солдат Тейдманна. В конце концов Айзек
добирается до Обелиска, который окружен некроморфами. Когда он смотрит
на него, Обелиск начинает «слияние» — событие, предсказанное
Юнитолагами. Провожаемый видением Николь, он находит машину, которая
разблокирует инфицированные Обелиском участки его мозга, которые, по
словам Николь, окажут ему помощь. Затем он пробивается к Обелиску, где
сталкивается с обезображенным Тейдманном, которого Айзек будет вынужден
убить. После чего он подходит к Обелиску, где видение Николь внезапно
втягивает Айзека в его собственный разум. Внутри он сталкивается с
частями, находящимися под влиянием Обелиска и Николь, которая поясняет
ему, что единственный способ сделать Обелиск «единым» — это
абсорбировать разум и тело того, кто его создал. После продолжительной
битвы Айзек смог уничтожить видение Николь и освободиться от всех следов
влияния Обелиска на его разум, тем самым в процессе разрушая Обелиск в
реальности.

После выхода из разума Айзек сваливается на землю, готовый смириться
со своей судьбой. Полное разрушение Обелиска приводит к развалу всей
станции. Внезапно он получает сообщение от Элли, которая пробивает
штурмовиком потолок над Обелиском. Пока станция Титана разрушается,
происходит падение гравитации, в результате чего Айзек взлетает и,
огибая на большой скорости обломки разрушающегося Обелиска, попадает на
штурмовик и спасается.